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www.weide1946.com双氯女孩的双面人生,踪迹难寻的利可小哥哥

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原标题:利可君片:踪迹难寻的利可小哥哥!

原标题:【癌·痛】双氯芬酸钠:双氯女孩的双面人生。

蚂蚁药事,做有温度的药物科普!

蚂蚁药事,做有温度的药物科普!

作为一名学西药出身的小药师,小叨君这两天秒变大沙雕了。

人活一世,谁没疼过?

所有的一切,要从利可小哥哥说起。

只是,身体疼,经济有压力。

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还有,心理疼,精神有压力。

利可君,大名利可君片,英文名Leucogen Tablets,分子式C14H17
O4NS,化学名2-(α-苯基-α-乙氧羰基-甲基)噻唑烷-4-羧酸,属于处方药,小叨君送外号利可小哥哥,结构式如下:

在这双重压力下,我们背负的是整个无法C位出道的人生。

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如果你常年被疼痛打击报复,如果有痛风,如果你有风湿痛,如果你有关节痛,如果你有等等等,那你一定认识双氯女孩:双氯芬酸钠。

图源药智官网

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在中国药监局官网上,利可君只有一种剂型,即利可君片,生产厂家共计十多家,最早于2002年以前获批上市。

蚂蚁药事

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双氯芬酸钠,英文名Diclofenac
Sodium,是一种非甾体抗炎药,活性化合物为双氯芬酸,在我国,双氯芬酸制剂属于处方药(Rx)。

图源中国药监局官网

双氯芬酸钠还有一个小哥哥,即双氯芬酸钾,英文名Diclofenac
Potassium,作用与双氯芬酸钠类似。

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在药店里,双氯芬酸钠最常见,所以小叨君只撩一下双氯女孩芬酸钠。

图源中国药监局官网

双氯女孩与其他非甾体抗炎药一样,具有消炎镇痛解热的作用,尤以镇痛和解热作用较强,其镇痛活性是吲哚美辛的6倍,阿司匹林的40倍,解热作用是吲哚美辛的2倍,阿司匹林的35倍。

有了药监局的身份证明,那就好办了,然后……

所以呢,阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛等一般的非甾体抗炎药,在双氯女孩面前,那简直是害羞得不要不要的。从武力值来看,唯一能与双氯女孩抗衡的非甾体抗炎药,可能只有塞来昔布了。

利可君未收录在《中国药典》(2015年版)中,而是收录在国家药品西药标准(化学药品地标升国标第五册)中,属于促进白细胞增生药,曾用名利血生。

好了,蚂蚁粉们,给小叨君一点光吧,我将为你们点亮双氯女孩的人生。

尤启东主编的《药物化学》(第7版,2011.8)未找到关于利可君的相关信息。

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中国临床试验注册中心和药物临床试验登记与信息公示平台搜不到关于利可君的临床资料。

图源网络,侵删

美国FDA查不到关于利可君的药物信息。

历史1973年-1974年,瑞士汽巴嘉基(Ciba-Geigy)公司开发出双氯芬酸钠。

欧洲药品管理局(EMA)查不到关于利可君的人用药物信息。

插播一下

在欧洲药品管理局(EMA)官网上搜索“Leucogen”,显示的结果是一个猫用疫苗,用于8周龄以上猫咪预防猫白血病,于2009年在欧洲获批上市。

瑞士汽巴嘉基公司(Ciba-Geigy)于1996年并入山德士公司(Sandoz
Laboratories)

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后被诺华公司(Novartis)收购

图源欧洲药品管理局(EMA)

然后

而在美国有机小分子生物活性数据库(PubChem)上,Leucogen的分子式和结构式具体如下:

诺华又将双氯芬酸钠生产线出售给葛兰素史克(GSK)

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所以

分子式(图源PubChem官网)

现在国内市面上的扶他林

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生产厂家为葛兰素史克(GSK)

结构式(图源PubChem官网)

1974年,双氯芬酸钠在日本上市,而后在120多个国家陆续上市。

同时,在使用条目下,显示Leucogen为兽用药品,点开链接后显示Leucogen为猫白血病疫苗以及在欧盟的相关注册信息。

1979年,扶他林(Voltaren)在英国上市。

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1988年,双氯芬酸钠缓释片(商品名Voltaren,即扶他林)在美国上市。

图源PubChem官网

1990年,双氯芬酸钠凝胶在中国上市,商品名立舒。

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目前,双氯芬酸已在120多个国家陆续上市。

图源欧盟委员会官网

至于其他非甾体抗炎药的上市时间,请瞬移【癌•痛】塞来昔布:你家里或许有的止痛药。

为确认Leucogen猫用疫苗与Leucogen化合物(C14H17NO4S)的关系,大白在欧洲药品管理局(EMA)官网上留言,并附上了PubChem官网关于Leucogen的介绍链接(见参考资料部分),随后,根据欧洲药品管理局(EMA)的回复邮件可知,Leucogen猫用疫苗使用了Leucogen化合物(C14H17NO4S)。

至今,美国与中国已有多种双氯芬酸药物上市,包括单方制剂和复方制剂。小叨君特地撩了一下美国FDA官网和中国CFDA官网,整理了一份双氯女孩的上市简历。

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美国的双氯女孩1988年,双氯芬酸钠缓释片获批上市,商品名Voltaren(扶他林)。

欧洲药品管理局(EMA)回复邮件截屏

1991年,双氯芬酸钠滴眼液获批上市,商品名Voltaren(扶他林)。

按照小叨君的理解,欧洲的Leucogen猫用疫苗,可能是利可君化合物(C14H17NO4S)与包膜P45蛋白质结合而成,而包膜P45蛋白质是利用重组技术在细菌中制备出来的一种猫白血病病毒(FeLV)蛋白质,这种蛋白质和利可君化合物一起进入猫机体内,可以刺激猫免疫系统产生相应的抗体,从而达到预防猫白血病的作用。

1993年,双氯芬酸钾片获批上市,商品名Cataflam(凯扶兰)。

好,再回到利可小哥哥。

1996年,双氯芬酸钠控释片获批上市,商品名Voltaren-XR(XR扶他林)。

利可小哥哥是一种纯西药,主要用于预防、治疗白血球减少症血小板减少症

1997年,双氯芬酸钠米索前列醇缓释片获批上市,商品名Arthrotec(奥湿克)。

一般情况下,严重感染、伤寒、贫血、恶性肿瘤等患者会出现白细胞减少的现象,而红斑狼疮、紫癜、乙肝、艾滋病等患者,会出现血小板减少的现象。

2000年,双氯芬酸钠凝胶获批上市,商品名Solaraze。

所以,大多数人可能不太认识利可小哥哥,在药店里,利可小哥哥也属于小众药品。

2007年,双氯芬酸吡咯乙醇贴获批上市,商品名Flector。

在中国临床试验注册中心以及药物临床试验登记与信息公示平台官网上,均未查到任何关于利可君的临床试验,只有在万方、知网、维普等数据库上,查到一些相关的临床文献。

2009年,双氯芬酸钾胶囊(商品名Zipsor)、双氯芬酸钾口服液(商品名Cambia)、双氯芬酸钠溶液(外用,商品名Pennsaid)获批上市。

在万方数据库上,利可君的临床应用文献,主要是关于其在治疗恶性肿瘤放疗所致骨髓抑制、慢性乙型肝炎血小板减少、分化型甲状腺癌术后、弥漫性毒性甲状腺肿白细胞减少症、肾癌、甲亢合并白细胞减少、再生障碍性贫血、肿瘤化疗后白细胞下降、乳腺癌化疗后白细胞减少等方面的研究。

2013年,双氯芬酸胶囊获批上市,商品名Zorvolex。

下面,我们来看一下副作用。

2014年,双氯芬酸钠注射液获批上市,商品名Dyloject。

在利可君的说明说上,多个事项均为尚不明确:

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不良反应尚未发现

图源美国FDA官网

孕妇及哺乳期用药尚不明确

中国的双氯女孩

儿童及老人用药尚无参考文献

1990年,双氯芬酸钠凝胶获批上市,商品名立舒。

药物相互作用尚不明确

1992年,双氯芬酸钠栓获批上市。

只有在禁忌事项和注意事项中标明过敏者禁用、急慢性髓细胞白血病患者慎用。

1995年,双氯芬酸钠滴眼液、氯芬待因片(商品名舒尔芬)获批上市。

利可君的药理毒理一项也比较简单,只说明了利可君的化学属性、吸收部位及功效,并未说明它的具体药理作用,比如阿莫西林是通过抑制细菌细胞壁合成而发挥杀菌作用,可使细菌迅速成为球状体而溶解、破裂。

1996年,双氯芬酸钠缓释胶囊(商品名英太青)、双氯芬酸钠缓释片(商品名天新利德)获批上市。

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1998年,双氯芬酸钾胶囊、双氯芬酸钾片(商品名有:宜克林、天君利、依柯、依林)获批上市。

图源药智官网

1999年,复方双氯芬酸钠注射液(商品名蒙洛英)、双氯芬酸二乙胺乳胶剂(商品名扶他林)、双氯芬酸钠气雾剂(商品名劲通)、双氯芬酸钾凝胶(商品名久宁)、双氯芬酸钠搽剂、双氯芬酸钠肠溶胶囊(商品名非言)获批上市。

在万方官网上,报道过利可君片引起严重过敏反应1例的不良事件。

2000年,双氯芬酸钠肠溶缓释胶囊(商品名诺福丁)获批上市。

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2002年前,双氯芬酸钠注射液、氯芬黄敏片、双氯芬酸钠片、双氯芬酸钠肠溶片获批上市。

图源万方官网

2003年,双氯芬酸钾喷雾剂、双氯芬酸钠含片、双氯芬酸钾分散片获批上市。

在国内,利可君作为一种纯西药,上市时间早,研究资料少,小叨君有点理解不了。

2004年,双氯芬酸二乙胺凝胶(商品名仕象)、双氯芬酸钾栓(商品名普他宁)获批上市。

此外,关于利可君在国内和欧洲的用药差异,小叨君始终百思不得其解,欢迎知情的专业人士出来传道受业解惑。

2005年,双氯芬酸钠喷雾剂(商品名思孚欣)、双氯芬酸钠利多卡因注射液(商品名毓罗纾)、注射用双氯芬酸钠利多卡因(商品名瑞立泰)、双氯芬酸钠贴(商品名来比新)获批上市。

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2007年,庆大霉素双氯芬酸钠滴眼液获批上市。

【往期文章】

2008年,双氯芬酸钠盐酸利多卡因注射液、注射用双氯芬酸钠盐酸利多卡因获批上市。

【癌•痛】布洛芬:你不知道的布大爷。

2018年,双氯芬酸钠乳膏获批上市。​

【哮喘用药】硫酸沙丁胺醇气雾剂,呼吸的力气!

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【激素】当夏天撩动皮炎和湿疹……

图源中国药监局官网

小儿氨酚黄那敏颗粒,请开始你的表演……

由上可知,在国内,不同厂家、不同剂型、不同规格的双氯芬酸共计800多种。若用星级表示受欢迎程度,布洛芬是五星,那,双氯女孩就是五星+1。

参考资料:

国内的双氯女孩,除了国产版,还有进口版,不过,目前,进口版的双氯女孩,只有两种:

尤启东主编,《药物化学》,第7版,人民卫生出版社,2011.8

双氯芬酸二乙胺乳胶剂葛兰素史克(GSK)瑞士公司生产

药智官网关于利可君的说明书链接:

双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊商品名Difene(戴芬)

泰姆勒-沃克(Temmler Werke)德国公司生产​

欧洲药品管理局(EMA)关于Leucogen的介绍链接:

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图源中国药监局官网

欧洲药品管理局(EMA)关于Leucogen的产品说明链接:

​综上所述,双氯家族,枝叶繁多,口服外用注射剂,应有尽有,不过,小叨君只有幸得见口服和外用两种剂型。

药店里,常见剂型主要有双氯芬酸钠缓释胶囊、双氯芬酸钠缓释片、双氯芬酸二乙胺凝胶、双氯芬酸钠贴等。

Pubchem官网关于Leucogen的介绍链接:

疗效

双氯女孩的作用机制,与其他非甾体抗炎药类似,但又有点不太一样。

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图源网络,侵删

一般的非甾体抗炎药,如对乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛等,主要是通过抑制环氧合酶(COX)来发挥消炎镇痛解热的作用。

而我们的双氯女孩,除了可以抑制环氧合酶(COX),还可抑制脂氧合酶和花生四烯酸,后两者也是参与炎症反应的主要物质。

故而,相比对乙酰氨基酚、布洛芬以及吲哚美辛等,双氯女孩的作用途径更多,效果更强。

在《药物化学》(第7版,尤启东主编)一书中,双氯女孩是这样的存在:

药效强不良反应少使用剂量小个体差异小口服吸收迅速,1-2小时内即可发挥最大药效排泄快,长期使用无蓄积作用可用于类风湿性关节炎、神经炎、红斑狼疮及癌症和术后疼痛,以及各种原因引起的发热
吼吼吼,理论知识终于平淡无奇地展开完了,下面,我们来扒一扒双氯女孩在现实世界的星辰大海。

以国产的双氯芬酸钠缓释胶囊(商品名:英太青)和美国的双氯芬酸钠缓释片(商品名:扶他林)为例,我们从说明书开扒。

英太青的功效如下:

缓解各种关节炎引起的关节肿痛等症状

用于各种软组织风湿性疼痛,如肩痛、肌痛、腱鞘炎疼痛等

用于急性轻中度疼痛,如术后疼痛、原发性痛经、牙痛、头痛等

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图源药智官网

VOLTAREN(扶他林)的功效如下:

缓解骨关节炎症状

缓解类风湿性关节炎症状

短期或长期用于缓解强直性脊柱炎症状

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图源美国FDA官网

关于双氯女孩的实际应用,小叨君在药店观察到的情况是,购买人群大部分为风湿关节炎和痛风患者,一小部分人群为不明原因的肌肉疼痛。

再来看一下国内关于双氯女孩的临床试验。

在中国临床试验注册中心官网上,双氯芬酸钠的临床试验只有2项,都是关于双氯芬酸二乙胺乳胶剂在治疗膝骨关节炎和急性痛风性关节炎方面的研究。

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图源中国临床试验注册中心官网

而在药物临床试验登记与信息公示平台官网上,双氯芬酸的临床试验共计8项,其中4项已完成,4项正在进行中。

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图源药物临床试验登记与信息公示平台官网

在上述4项已完成试验的双氯芬酸钠药物中,2项针对双氯芬酸钠肠溶胶囊2项针对双氯芬酸钠注射液,在二者的临床试验中,主要是关于生物等效性试验以及药代动力学方面的研究,只有双氯芬酸钠注射液还有专门针对治疗术后疼痛方面的研究。

在万方官网中,双氯芬酸的临床应用包括关于转移性骨癌痛、偏头痛、剖宫产术后镇痛、关节肌肉疼痛、腰源性腹痛、肾绞痛、带状疱疹神经痛、糖尿病患者白内障术前应用、膝骨性关节炎、颈动脉炎等方面的研究。

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图源万方官网

在万方、知网、维普、国家科技图书文献中心等各大数据库中,关于双氯芬酸钠的文献均比较多,不过相比临床应用的研究,相关副作用方面的报道似乎更多。

副作用

由于非甾体抗炎药对胃肠道损伤较大,故而双氯芬酸等非甾体抗炎药最好是饭后服用

关于副作用,继续以国产的双氯芬酸钠缓释胶囊(英太青)和美国的双氯芬酸钠缓释片(扶他林)为例。

英太青的说明书中,不良反应主要有四项:

胃肠道反应(常见)如腹痛、反酸、恶心、便秘等,少数严重者还会出现溃疡、出血、穿孔等

神经系统反应如头痛、眩晕、嗜睡、兴奋等

电解质紊乱如浮肿、少尿

其他(极少见)如黄疸、皮疹、心律失常、血小板减少、粒细胞减少等

禁忌项中则注明下述五大人群禁用双氯芬酸钠:

过敏人群消化道溃疡/出血患者

曾有胃肠道出血或穿孔病史的患者

重度心力衰竭患者

冠状动脉旁路搭桥术(CABG)围手术期疼痛患者

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图源药智官网

同时,在药物相互作用项中,双氯芬酸与许多药物合用会有风险:

与对乙酰氨基酚、布洛芬等其他非甾体抗炎药合用,会增加胃肠道风险

与肝素钠、阿司匹林等抗凝血药合用,会增加出血风险

降压药合用,会影响降压效果

降糖药合用,会影响降血糖效果

等等……

因此,有心血管疾病的人群,最好避免使用双氯女孩,若须使用,请咨询专业医务人员。

而在美国扶他林的说明书中,同布洛芬一样,在开头就强调了心血管风险和胃肠道风险:

心血管风险非甾体抗炎药会增加心肌梗塞、中风等具有致命性的严重心血管血栓事件的风险

此类风险可能发生在治疗早期,并随着用药时间的延长而增加

冠状动脉旁路搭桥术(CABG)患者禁用扶他林

胃肠道出血、溃疡和穿孔非甾体抗炎药会增加胃肠出血、溃疡和穿孔等具有致命性的严重胃肠道(GI)不良事件发生的风险

此类胃肠道不良事件可能发生在治疗的任何阶段,且不会伴随任何预警症状

老年患者以及具有消化道溃疡和/或胃肠道出血既往史的患者面临更大的严重胃肠道风险

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图源美国FDA官网

再看文献君。

2009年,《中国药师》01期上,刊登了黄秋明药师的《双氯芬酸所致不良反应63例分析》,文中,黄秋明药师检索了1994年-2007年关于双氯芬酸不良事件的报道,共检索到56篇63例,其中,19例为肯定不良事件,35例为很有可能不良事件,9例为可能不良事件。

其中,关于双氯芬酸口服、注射、外用制剂的具体不良事件如下:

变态反应(17例):过敏性休克、药疹、皮炎、哮喘等

消化系统(15例):消化道出血、胃肠穿孔、口腔溃疡、重型肝炎、肝功能异常

泌尿系统(15例):血尿、急性肾功能不全、肾衰

神经系统(5例):手足发吗、抽搐、高热、烦躁

血液系统(5例):贫血、伤口出血、血小板减少性紫癜

代谢(4例):面部和下肢水肿

其他(3例):眼压升高、视网膜炎、心动过速

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图源《双氯芬酸所致不良反应63例分析》

63例患者中,有62例通过停药和对症处理得到痊愈,1例因胃穿孔失血过多死亡。

鉴于双氯芬酸并不是安全的,黄秋明药师建议:

  • 双氯芬酸作为强效非甾体抗炎药,适于短期使用,若足量剂量下3天内未见明显效果,应停药,且不应随意加大剂量继续使用。
  • 老年患者因器官功能减退,使用时应减量。
  • 14岁以下小儿不宜使用双氯芬酸,如须使用,应对患儿密切监视。
  • 肝肾功能损害者、消化道溃疡者、哮喘者、有出血倾向者、孕妇应慎用。
  • 双氯芬酸外用时,须在无皮肤破损处使用。

关于双氯芬酸等非甾体抗炎药的副作用,目前国外也有相关的报道和警告。

2017年3月15,根据哥本哈根大学心脏病学教授Gunnar H.
Gislason的调查结果,欧洲心脏病协会(ESC)官网上发布文章《“无害的”止痛药与心脏骤停风险增加有关》(原文链接见参考资料部分),Gunnar
H.
Gislason教授表示,双氯芬酸是风险最高的非甾体抗炎药,心血管疾病患者及一般人群应避免使用双氯芬酸。

Gunnar H.
Gislason教授的调查小组,收集了丹麦各大药店自1995年以来回收的关于非甾体抗炎药的处方数据,并从丹麦国家心脏骤停注册中心,筛选出2001-2010年期间在院外出现心脏骤停的人员共计28947名,其中有3376例(约占11.7%)在发生心脏骤停前30天使用过非甾体抗炎药,而布洛芬和双氯芬酸则是其中使用较多的药物,分别占51%和22%。

调查结果显示,使用任何一种非甾体抗炎药,能够增加31%的心脏骤停风险,而使用双氯芬酸和布洛芬,则分别能够增加50%和31%的风险,故而,文中呼吁,心血管疾病患者及一般人群应避免使用双氯芬酸,如须使用,则应在专业医疗人员的指导下使用。

额,关于双氯女孩,文章较长,小叨君来划个重点。

欧盟委员会官网关于Leucogen的产品信息和注册信息链接:

划重点

双氯女孩,止痛退热效果强,各种关节痛、肌肉痛皆可使用,但副作用也比较大,胃肠溃疡、出血、穿孔患者以及过敏人群禁用,肝肾功能损害者、三高患者、哮喘患者、老人、小孩、孕妇慎用。

在你的世界里,有没有遇到过一个叫双氯的女孩,如果有,那,欢迎分享你与双氯女孩不得不说的那些事儿。

www.weide1946.com双氯女孩的双面人生,踪迹难寻的利可小哥哥。另,布洛芬也属于十分常见的非甾体抗炎药,感兴趣的蚂蚁粉,请空降撩文【癌·痛】布洛芬:你不知道的布大爷。

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关于我们

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【癌·痛】布洛芬:你不知道的布大爷。

【癌·痛】塞来昔布:你家里或许有的止痛药。

【癌·痛】一颗止痛药的责任!

【癌·痛】我从没想过会以这样的方式……

万方官网关于利可君文献的链接:

参考资料

尤启东主编,《药物化学》,第7版,人民卫生出版社

达姆施塔特工业大学双氯芬酸介绍链接:

双氯芬酸缓释胶囊(英太青)说明书链接(药智官网):

双氯芬酸钠缓释片(扶他林)说明书链接(美国FDA官网):

双氯芬酸临床试验链接(中国临床试验注册中心官网):

双氯芬酸临床试验链接(药物临床试验登记与信息公示平台官网):

双氯芬酸临床应用链接(万方官网):

《双氯芬酸所致不良反应63例分析》,作者黄秋明,《中国药师》2009年01期

《“无害的”止痛药与心脏骤停风险增加有关》链接(欧洲心脏病协会官网):

文字:小叨君

编辑:大白

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关于我们

小叨君,中国药科大学药物制剂专业毕业,曾在药厂做过生产、验证以及检验,现在药店小药师一枚,爱生活,爱科普,爱分享。

大白,英专自由职业者一枚,不爱社交爱分享,不爱热闹爱翻译。

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责任编辑:

文字:小叨君

编辑:大白

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